medicina

Entre o laboratório e o consultório

A medicina é um mundo dividido. De um lado estão os médicos, que ficam cara a cara com a doença a cada dia e tentam curar seus pacientes mediante quaisquer ferramentas em que consigam colocar as mãos. Do outro, estão os pesquisadores, que exploram a complexidade microscópica do corpo, sem nunca ter certeza se suas descobertas algum dia terminarão nas mãos dos médicos.
O Dr. Arthur Horwich, geneticista médico da Universidade Yale, vive nos dois mundos. ''Eu sempre fiquei em cima do muro, entre a ciência e a medicina’', diz ele. ''Nunca pude me decidir’'.
Ele tem passado décadas na companhia de crianças, tratando delas da melhor maneira possível para distúrbios potencialmente fatais. Mas ele também passou incontáveis horas ponderando sobre uma caixinha microscópica encontrada em nossas células, tentando descobrir o que acontece dentro dela.
Recentemente, a Fundação Albert e Mary Lasker anunciou que o trabalho 'em cima do muro’ de Horwich o fez merecedor do Prêmio Lasker de Pesquisas Médicas Básicas deste ano, com seu colaborador frequente, o Dr. Franz-Ulrich Hartl do Instituto de Bioquímica Max Planck, na Alemanha.
Cada uma de nossas células contém milhares dessas caixinhas microscópicas, conhecidas como HSP60, cada uma medindo uma fração infinitesimal de um centímetro de comprimento. Horwich e seus colegas descobriram que o HSP60 é como se fosse um closet para as proteínas. Uma vez que entram na caixa, as proteínas podem dobrar-se em seus formatos finais para que possam começar o seu trabalho. É uma transformação sem a qual não podemos viver: uma célula que não contenha o gene para o HSP60 morre rapidamente.
''Ninguém pensou que poderiam existir esses pequenos nanocompartimentos dentro das células’', diz o Dr. Günter Blobel, biólogo da Universidade Rockefeller ganhador do Prêmio Nobel, que fez parte do júri do Prêmio Lasker. ''Isso foi muito inesperado, muito importante e muito bom’'.
O caso é que as proteínas deformadas têm um papel em muitas doenças, de Alzheimer a Parkinson até o câncer. Horwich agora está investigando como manipular o HSP60 para consertar essas proteínas errantes e potencialmente tratar as doenças – e finalmente, quem sabe, juntar as duas partes de sua dupla personalidade científica. Horwich, de 60 anos, cresceu fora de Chicago. Quando garoto, ele foi um prodígio do radioamador, passando nos exames federais para obter um certificado quando tinha 10 anos. Mas, não muito depois disso, médicos que eram amigos de seu pai começaram a levá-lo a suas rondas médicas, e ele soube então que queria ser médico também.
Ele tirou seus diplomas de graduação e medicina na Universidade Brown e então fez residência no Hospital Yale-New Haven como pediatra, consequentemente retornando para lá como geneticista médico.
Ele esbarrou no HSP60 totalmente por acidente. No começo dos anos 1980, como pesquisador pós-doutorado, ele estudou os distúrbios genéticos que interrompem o fluxo normal do metabolismo. Um dos distúrbios estudados é conhecido como deficiência OTC, abreviatura de ornitina transcarbamilase, uma proteína essencial para a retirada de amônia da corrente sanguínea.
Crianças portadoras dessa deficiência podem aparentar completa normalidade ao nascer, apenas para entrar em coma alguns dias depois.
''É uma das coisas mais aterrorizantes de cuidar que você pode imaginar’', diz Horwich. ''Você tem de trabalhar realmente rápido para tomar o controle, e para desintoxicar a criança’'.
Ele e seus colegas decifraram o gene para a OTC e começaram a estudar seu funcionamento. Aprenderam que a proteína deve primeiramente ser entregue à mitocôndria, uma estrutura no formato de uma jujuba dentro da célula.
Para rastrear essa jornada, Horwich e seus colegas inseriram o gene do OTC dentro de células de levedura. Eles então criaram formas mutantes da levedura, esperando que algumas delas conseguissem desabilitar os genes cruciais para a distribuição da OTC.
As proteínas são moléculas intricadamente entrelaçadas, mas pesquisas de outros cientistas haviam mostrado que as proteínas não eram capazes de entrar nas mitocôndrias, quando estavam em seu formato entrelaçado completo.
Para passarem pelas entradas estreitas, elas precisavam 'desdobrar-se’.
Então, antes que começassem a exercer suas funções, tinham que entrelaçar-se novamente. Em 1987, Horwich e seus colegas começaram a imaginar se a proteína OTC poderia precisar de ajuda para se entrelaçar – um conceito que na época, diz ele, era ''heresia’'.
Uma nova proteína começa como uma cadeia de aminoácidos. Sua atração e repulsão os conduz ao formato final da proteína. Nos anos 1950, o bioquímico americano Christian Anfinsen desentrelaçou proteínas e as colocou em tubos de ensaio. Ele descobriu que, sozinhas, as proteínas eram capazes de moldar-se em seu formato apropriado. O experimento, que deu a Anfinsen o Prêmio Nobel em 1972, levou a um consenso de que as proteínas podem entrelaçar-se sozinhas.
Agora, 15 anos depois, Horwich pensou que Anfinsen talvez pudesse não ter enxergado toda a história. Outros cientistas haviam descoberto as chamadas proteínas de choque térmico, que podiam segurar outras proteínas que haviam se deformado. Talvez, pensaram Horwich e seus colegas, as proteínas precisassem de ajuda para o entrelaçamento, mesmo quando formadas sob condições normais.
Para descobrir isso, Horwich e seus colegas procuraram na levedura. Eles enfim encontraram uma cepa que conseguia distribuir as proteínas OTC para as mitocôndrias, mas não conseguia fazê-las funcionar. Era possível que faltasse nessa mutante a capacidade para entrelaçar adequadamente a proteína. Hartl, especialista sobre como as proteínas são importadas para dentro das mitocôndrias, ouviu rumores sobre as experiências de Horwich, e pediu um pouco da levedura para que ele pudesse inspecioná-la. Logo ligou de volta para dizer que, heresia ou não, concordava com ele.
Horwich, Hartl e seus colegas descobriram que o gene mutante produziu uma molécula chamada proteína de choque térmico 60 (o 60 refere-se à sua massa).
Versões dessa proteína são encontradas em todos os seres vivos.
A descoberta sobre o funcionamento da proteína exigiu anos de árduas pesquisas. Colaborando com o cientista Paul Sigler de Yale, falecido em 2000, Horwich fez cristais da proteína para determinar sua estrutura. Então, ele e a equipe conduziram experimentos para testar ideias sobre como essa estrutura podia permitir que a proteína realizasse suas funções.
Horwich também continuou trabalhando como médico, até que trocou a clínica pelo laboratório em tempo integral, em 2002. ''Eu fazia as rondas, cuidava de meus pacientes e então voltava para o laboratório para trabalhar nessas coisas básicas’', disse Horwich. O HSP60, descobriu ele, 'dobra’ as proteínas de uma maneira inesperada. Ele não pega a proteína e a molda como se fosse um mestre de origami. Em vez disso, ele fornece à proteína o isolamento necessário para que ela faça isso sozinha.
O HSP60 assemelha-se a dois barris abertos nas duas pontas. Uma proteína desdobrada pode ficar presa a um dos barris, no qual então uma 'tampa’ a fecha. Uma vez selada lá dentro, a proteína pode começar a moldar-se em seu formato adequado. A tampa fica selada por 10 segundos antes de abrir novamente, permitindo que a proteína escape. Uma nova proteína pode, então, entrar pela outra abertura e ser selada por uma outra tampa. Se uma proteína não se moldar completamente em sua primeira visita ao 'closet’, ela pode entrar novamente.
Essa descoberta deu uma reviravolta inesperada ao trabalho pioneiro de Anfinsen. As proteínas realmente são capazes de moldar-se espontaneamente em seu formato adequado, quando em tubo de ensaio. Mas células não são tubos de ensaio. ''Existem todas as chances de que possam ocorrer contratempos’', diz Horwich.
O calor interno de uma célula comum pode desestabilizar tanto as proteínas que elas acabam por se moldar incorretamente. As células também são lugares cheios, então uma nova proteína pode acidentalmente grudar em outra em vez de tomar seu formato apropriado. O HSP60 fornece às novas proteínas o tranquilo isolamento do caos existente dentro da célula, para que elas possam moldar-se apropriadamente. Na verdade, o HSP60 é o tubo de ensaio celular.
Enquanto Horwich investigava a formação das proteínas, outros pesquisadores descobriram ligações entre o 'desdobramento’ e diversas doenças. Pessoas acometidas pelo mal de Alzheimer desenvolvem aglomerados de proteínas emaranhadas no cérebro, por exemplo. Diversos cientistas estão explorando as possibilidades de que, prevenindo-se o desdobramento das proteínas ou proteínas remodeladas defeituosas, os médicos possam ser capazes de tratar essas doenças.
Horwich é um desses cientistas. Ele está investigando se é possível capturar células para fazer cópias extras de dobradores de proteínas como o HSP60. As caixinhas adicionais poderiam dar às proteínas mais de uma oportunidade de moldarem-se corretamente.
Mas a experiência de Horwich com a medicina clínica o impede de prometer muita coisa de suas pesquisas contínuas. ''Ficar na cabeceira da cama humilha-me de imediato’', diz ele. ''A esperança é que nós continuemos a melhorar sempre, fornecendo opções para as pessoas que ficam doentes’'.
Fonte: The New York Times