Gene do câncer de mama silencia DNA
Um estudo publicado na revista Nature afirma ser possível que a proteína codificada pelo gene supressor de tumor BRCA1 mantenha sob controle os cânceres de mama e ovário, evitando a transcrição de sequências repetitivas de DNA. Esta explicação reúne muitas teorias discrepantes sobre como o gene funciona. Além disso, ela pode ajudar a compreender o funcionamento de outros genes supressores de tumor.
Continue Lendo:Desde a descoberta de que defeitos no BRCA1 predispõem as mulheres aos cânceres de mama e ovário – ocorrida em meados dos anos 1990 – os pesquisadores vêm sugerindo diversas possibilidades para explicar como a proteína evita que as células se tornem cancerígenas. Alguns se concentraram na capacidade que ela possui de reparar danos no DNA, enquanto que outros estudaram o modo como ela regula os pontos de controle do ciclo celular, as transcrições ou o crescimento de células. Porém, até agora não foi desenvolvida uma teoria unificadora que explique como essas diferentes funções podem prevenir o câncer de mama e ovário.
Um estudo publicado na semana passada “talvez forneça uma pista sobre a função biológica unificadora do BRCA1, que pode estar no cerne da função supressora de tumor”, afirma Ashok Venkitaraman, biólogo especialista em câncer do centro de pesquisa Hutchison-MRC, em Cambridge, Reino Unido.
Venkitaraman não esteve envolvido no estudo.
Liderado por Quan Zhu e Gerald Pao, o grupo do Instituto Salk de Pesquisas Biológicas, de La Jolla, Califórnia, estudou células de ratos que não possuíam o gene BRCA1. Além de problemas usuais, atribuídos a defeitos no BRCA1 (em áreas como a regulação do ciclo celular e a reparação do DNA), os pesquisadores descobriram que nestas células há uma surpreendente escassez de 'centros heterocromáticos’ – aglomerados densos de sequências repetitivas de DNA, normalmente não transcritas, que ficam próximas ao centrômero do cromossomo. Em vez disso, estas regiões do DNA eram altamente ativas, produzindo rapidamente um grande número de transcrições de RNA chamadas de repetições em tandem.
Em células normais, a proteína BRCA1 mantém essas regiões inativas por meio da marcação das histonas, proteínas nas quais o DNA se envolve, com uma molécula denominada ubiquitina. Quando os pesquisadores adicionaram as células mutantes complexos de histona/ubiquitina artificiais, elas se recuperaram, o que sugere ser esta a principal função do gene BRCA1. De modo oposto, a inundação de células normais com repetições em tandem gerou indicações da instabilidade genômica, tais como a quebra do cromossomo e a multiplicação de mutações – todas consideradas características de perda de BRCA1 pelas células.
“As proteínas do BRCA1 foram encontradas em muitos locais, realizando diversas ações”, afirma Pao. “Todos esses processos envolvem a heterocromatina, por isso nós temos um mecanismo que permite explicar um grande número de observações que foram feitas em relação ao BRCA1”, afirma. Como esse mecanismo pode explicar especificamente a ação do supressor de tumor no tecido da mama e do ovário ainda não está claro. Segundo Venkitaraman, é possível que esses tecidos sejam, por alguma razão, especialmente sensíveis à perda da função do BRCA1.
O estudo talvez tenha uma importância bem maior, afirma Roger Greenberg, biólogo estudioso do câncer da Universidade da Pensilvânia, em Filadélfia, que não participou da pesquisa. Daniel Haber e seu grupo da faculdade de medicina de Harvard, em Boston, descobriram repetições em tandem em diversos tipos de tecidos tumorais, inclusive nos que não possuíam mutações do BRCA1, sugerindo que diversos caminhos tornaram-se oblíquos no câncer para prejudicar a manutenção da heterocromatina.
Ainda assim, perguntas intrigantes sobre como as repetições em tandem podem ter um efeito de alcance tão amplo nos processos celulares ainda permanecem.
“Isto não está, de modo algum, claro”, afirma Venkitaraman. “Assim, estas descobertas irão impulsionar mais trabalhos”, afirma.
Ele também observa que pacientes com defeitos no BRCA1 possuem inicialmente uma cópia mutante e uma normal do gene e, conforme o tumor se desenvolve, eles perdem a cópia em funcionamento. Porém, como os pesquisadores estudaram células que não possuíam nenhum BRCA1, as descobertas não explicam por que os pacientes ficam inicialmente predispostos a tumores. Em vez disso, elas explicam porque os tumores se desenvolvem depois que a cópia em funcionamento do BRCA1 estaciona. “Nós precisamos entender como uma cópia defeituosa do BRCA1 consegue predispor as pessoas ao tumor”, afirma Venkitaraman.
Fonte: The New York Times
Um estudo publicado na semana passada “talvez forneça uma pista sobre a função biológica unificadora do BRCA1, que pode estar no cerne da função supressora de tumor”, afirma Ashok Venkitaraman, biólogo especialista em câncer do centro de pesquisa Hutchison-MRC, em Cambridge, Reino Unido.
Venkitaraman não esteve envolvido no estudo.
Liderado por Quan Zhu e Gerald Pao, o grupo do Instituto Salk de Pesquisas Biológicas, de La Jolla, Califórnia, estudou células de ratos que não possuíam o gene BRCA1. Além de problemas usuais, atribuídos a defeitos no BRCA1 (em áreas como a regulação do ciclo celular e a reparação do DNA), os pesquisadores descobriram que nestas células há uma surpreendente escassez de 'centros heterocromáticos’ – aglomerados densos de sequências repetitivas de DNA, normalmente não transcritas, que ficam próximas ao centrômero do cromossomo. Em vez disso, estas regiões do DNA eram altamente ativas, produzindo rapidamente um grande número de transcrições de RNA chamadas de repetições em tandem.
Em células normais, a proteína BRCA1 mantém essas regiões inativas por meio da marcação das histonas, proteínas nas quais o DNA se envolve, com uma molécula denominada ubiquitina. Quando os pesquisadores adicionaram as células mutantes complexos de histona/ubiquitina artificiais, elas se recuperaram, o que sugere ser esta a principal função do gene BRCA1. De modo oposto, a inundação de células normais com repetições em tandem gerou indicações da instabilidade genômica, tais como a quebra do cromossomo e a multiplicação de mutações – todas consideradas características de perda de BRCA1 pelas células.
“As proteínas do BRCA1 foram encontradas em muitos locais, realizando diversas ações”, afirma Pao. “Todos esses processos envolvem a heterocromatina, por isso nós temos um mecanismo que permite explicar um grande número de observações que foram feitas em relação ao BRCA1”, afirma. Como esse mecanismo pode explicar especificamente a ação do supressor de tumor no tecido da mama e do ovário ainda não está claro. Segundo Venkitaraman, é possível que esses tecidos sejam, por alguma razão, especialmente sensíveis à perda da função do BRCA1.
O estudo talvez tenha uma importância bem maior, afirma Roger Greenberg, biólogo estudioso do câncer da Universidade da Pensilvânia, em Filadélfia, que não participou da pesquisa. Daniel Haber e seu grupo da faculdade de medicina de Harvard, em Boston, descobriram repetições em tandem em diversos tipos de tecidos tumorais, inclusive nos que não possuíam mutações do BRCA1, sugerindo que diversos caminhos tornaram-se oblíquos no câncer para prejudicar a manutenção da heterocromatina.
Ainda assim, perguntas intrigantes sobre como as repetições em tandem podem ter um efeito de alcance tão amplo nos processos celulares ainda permanecem.
“Isto não está, de modo algum, claro”, afirma Venkitaraman. “Assim, estas descobertas irão impulsionar mais trabalhos”, afirma.
Ele também observa que pacientes com defeitos no BRCA1 possuem inicialmente uma cópia mutante e uma normal do gene e, conforme o tumor se desenvolve, eles perdem a cópia em funcionamento. Porém, como os pesquisadores estudaram células que não possuíam nenhum BRCA1, as descobertas não explicam por que os pacientes ficam inicialmente predispostos a tumores. Em vez disso, elas explicam porque os tumores se desenvolvem depois que a cópia em funcionamento do BRCA1 estaciona. “Nós precisamos entender como uma cópia defeituosa do BRCA1 consegue predispor as pessoas ao tumor”, afirma Venkitaraman.
Fonte: The New York Times
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